A több mint 120, műfajában a komolyzenei avantgardtól a tonális zenealkotásig terjedő mű - köztük négy opera, nyolc szimfónia - alkotójának, karmesternek, zenepedagógusnak a nemzetközi ismertséget a hirosimai atomtámadás áldozatainak emléket állító Gyászének hozta meg 1959-ben. Leghíresebb alkotásai közé tartozik még a münsteri katedrális megépítésének kétszázadik évfordulója alkalmából szerzett Lukács Passió (1963-1966), amely nemcsak újszerűsége, hanem a kommunista országban szokatlan vallásos témaválasztása miatt is feltűnést keltett. Kiemelkedő műve az 1970-es gdanski sortűz áldozatainak emlékére született Lengyel Rekviem (1980-1984) is.

Penderecki már fiatalon a zenei avantgárd egyik vezére lett. Korai műveibe, amelyek Webern, Boulez és Sztravinszkij hatását tükrözik, különleges hangzásokat (zörejeket, zajokat) is belekomponált. A Gyászének és a Lukács Passió után 1967-ben írta Dies Irae (Auschwitz oratórium) című kórusművét. A háromezer éves Jeruzsálem "születésnapjára" írt Jeruzsálem hét kapuja című monumentális kórusszimfóniájához egy tubafonnak nevezett hangszert is feltalált.

Míg Penderecki az 1960-as években felforgatta a zenei világot szokatlan hangközeivel, hangfürtjeivel, szokatlan módon alkalmazott hangszerek korábban ismeretlen hangzásaival, a hetvenes évek közepétől eltávolodott a formabontó technikáktól, és egyre "hagyományosabb", a széles közönség által is befogadható darabokat írt. Zenéje hallható egyebek között David Lynch Veszett a világ és Inland Empire című alkotásaiban, Andrzej Wajda a katyni mészárlásról szóló történelmi drámájában, Martin Scorsese Viharszigetében és a Twin Peaks tévésorozat 2017-es új évadában.

Penderecki 1972 óta vezényelt is, gyakran dirigálta saját darabjait, mert úgy vélte: nem lehet hiteles zeneszerző, aki nem tudja beleképzelni magát az előadó helyzetébe. Művészete elismeréseként a többi közt többszörös Grammy- és International Classical Music Awards klasszikus zenei díjas. A világ számos egyetemén tanított, több egyetem és akadémia tiszteletbeli doktora és tagja lett. Élete fő művének a dél-lengyelországi Tarnów melletti Luslawicében 2013-ban megnyílt, a nevét viselő európai zenei központot nevezte. Luslawicében saját tervezésű, parkot is alapított, mintegy 2 ezer fafajtával.

Több kompozícióját kortárs muzsikus számára dedikálta: I. hegedűversenyét Isaac Stern mutatta be, fuvolaversenyét Jean-Pierre Rampalnak, II. hegedűversenyét Anne-Sophie Mutternek, egyik gordonkaversenyét Msztyiszlav Rosztropovicsnak ajánlotta, és Trombitaversenyt írt Boldoczki Gábor számára. 2014-ben magyar kórus is énekelt az Oratórium a békéért című műve brüsszeli bemutatóján. Többször járt Magyarországon, legutóbb 2016-ban saját műveit vezényelte Budapesten, a CAFe Budapest Kortárs Művészeti Fesztivál egyik díszvendégeként. Nyolcvanhat éves korában, hosszú és súlyos betegség után vasárnap hunyt el a neves lengyel zeneszerző, a kortárs zene kiemelkedő alakja.