Franciaországi Châteaurouxban, 1948. december 27-én született, nemzetisége francia, állampolgársága újabban orosz.
Apja, René Maxime Lionel Depardieu alkoholista munkás volt, anyja, Anne Jeanne Josèphe Marillier háztartásbeli. Öt testvérével szerény anyagi körülmények között nevelkedtek. 13 évesen kimaradt az iskolából, csavargott, verekedett, lopott – sokszor került rendőrkézre.
Egy szociális munkás ajánlotta neki a színházat, hogy megmentse a teljes lezülléstől. Depardieu nemsokára Jean-Laurent Cochet színitanodájában tanult. Itt találkozott feleségével, Élisabeth Depardieu színésznővel is, akivel 1971. február 19-én házasodtak össze, 1992-ben szétköltöztek, majd 1996-ban elváltak. Mindkét gyerekük, Guillaume Depardieu (1971–2008) és Julie Depardieu (1973-), is színész lett.
A Café de la Gare avantgarde társulatban (alapította Romain Bouteille, 1969) játszott sokáig. Itt alakult ki a példaértékű munkakapcsolatuk Patrick Dewaere-rel és Miou-Miouval. A barátok gyorsan népszerűek lettek és a kabaréban szerzett tapasztalatokat hamarosan a filmezésben alkalmazták.
Jelentéktelen és közepes filmekben kaptak kisebb szerepeket, majd 1974-ben Bertrand Blier a Depardieu-Patrick Dewaere-Miou-Miou hármasra alapozta a Herék, avagy a tojástánc c. filmjét, ami világsiker lett és lázadó szerepek tucatjait hozta el Depardieu számára.
1975-ben újabb sikereket aratott Jacques Rouffio Sept morts sur ordonnance című filmjében és Bernardo BertolucciHuszadik század c. monstre munkájában is megkapta az egyik főszerepet – az akkori filmes világ legnagyobb sztárjaival játszott együtt. Marco Ferreri Az utolsó asszony és Szia, majom! c. filmjeiben talán még ezeket is felülmúlta…
Depardieu mindenkit lenyűgözött a rendkívüli könnyedséggel párosuló óriási fizikai és lelki erejével, amikkel azonban mindig különböző életkudarcokat mutatott be a vásznon…
Marguerite Duras (A kamion (1977)) kísérleti és Claude Zidi (Fürkész felügyelő (1980)) szórakoztató filmjei után többször visszatért még Bertrand Blier fanyar társadalomkritikájához (Elő a zsebkendőkkel!, Hidegtál, Estélyi ruha,Túl szép hozzád), de az extrém fenegyerek Maurice Pialat négy filmjében is szerepelt, közülük a Zsaruszerelem és A sátán árnyékában nagy sikert aratott.
Depardieu lubickolt a kiválóbbnál kiválóbb szerepekben, az első gigasztárok egyike lett – a szegénységet-kilátástalanságot messze elfeledte.
Alain Resnais, szó szerint kísérleti patkánynak használta az Amerikai nagybácsim című kiváló társadalom-szerelem-elemző filmjében; de François Truffaut szenvedélyes hősszerelmes szerepet adott neki a Szomszéd szeretők és Az utolsó metró c. filmjeiben, ami rengeteg pénzt hozott és 1981-ben elnyerte vele a legjobb színésznek járó César-díjat.
Nem tud nemet mondani, ha egy jó forgatás van kilátásban.
A Pierre Richard féle francia-burleszk filmekben Francis Veber rendezte és a Depardieu-Richard pároson az egész világ évekig röhögött könnyes szemmel: Balfácán (1981), Balekok (1983) és Négybalkezes (1986).
Hollywood-ba is elment, 1990-ben Peter Weir Zöld kártya című filmjében Andie MacDowell-lel alkotott emlékezetes párost.
Kosztümös filmes karrierje még Daniel Vigne Martin Guerre visszatér (1982) című művében kezdődött, majd eljátszottaJean de Florette szerepét Claude Berri A paradicsom… című filmjében (itt együtt játszik feleségével, Élisabeth-tel). Volt Rodin Bruno Nuytten (a kiváló operatőrből let rendező) Camille Claudel című filmjében, de ő volt a nagyorrú Cyrano de Bergerac Jean-Paul Rappeneau filmjében (1990), amiért újra César-díjat kapott, a világsikerű film pedig Arany Pálmát Cannes-ban. Ő volt Kolumbusz Kristóf is Ridley Scott 1492 – A Paradicsom meghódítása című filmjében, vagy éppen Porthos a Vasálarcos címűben (1998). Marin Marais szerepét is eljátszotta Alain Corneau Minden áldott reggel című munkájában, 1991-ben.
1992-ben a Cannes-i Nemzetközi Filmfesztivál zsűrijének elnöke volt és született még egy lánya: Roxane (anyja: Karine Sylla modell-színésznő).
1993-ban végre sikerült a csodált mesterrel, Jean-Luc Godard-ral együtt dolgozni a Balszerencsémre című filmben.
Ezzel éles ellentmondásban visszatért Claude Zidi és Francis Veber mellé is. Három db Astérix és Obélix komédiában játszott, illetve az Addig jár a korsó a kútra… és a Pofa be! c. opuszokat is elkövette Veber tettestársaként.
Mindent játszott: megfáradt zsaru volt a 36 (2004) című filmben, majd Isabelle Adjani mellett tűnt fel a Bon voyage-ban (2003) és Catherine Deneuve mellett a Változó időkben (2004).
1999-ben, az Astérix és Obélix forgatása közben motorbalesetet szenvedett és kórházba került. Botrányt okozott, mikor a baleset után fülvédővel lépett színpadra.
Loire-menti szőlészetében jó borokat termel és két étterem tulajdonosa Párizsban.
A vágy (egyik) titokzatos tárgyával, Carole Bouquet-val hét évig élt együtt, majd 2004-től Clémentine Igou amerikai írónő a párja.
Közben született egy második fia is, Jean Depardieu (2006. július 14.), anyja egy ékszertervezőnő, Helene Bizot.
Elsőszülött fia, Guillaume 2008. október 13-án meghalt, a hivatalos jelentés szerint hirtelen fellépő, vírusos tüdőgyulladás következtében – ezt nem persze hisszük el.
Depardieu 2012-ben élesen bírálta François Hollande elnök adópolitikáját, aki 75 százalékos jövedelemadóval fenyegette az egymillió euró feletti keresőket. Ebből is látjuk, hogy Gérard nem keres rosszul. Depardieu szerint Hollande bünteti a sikert, az alkotást és a tehetséget, ezért, inkább feladta francia állampolgárságát. Rajongója, Putyin elnök közbenjárására 2013. január 3-án orosz állampolgárságot kapott. (13 százalékos jövedelemadóval.) A döntést követően Depardieu nagyszerű demokráciának nevezte Oroszországot, és kijelentette, hogy szereti az országot, annak népét, történelmét, íróit, kultúráját és intelligenciáját. Úgy legyen. Új, orosz neve: Жерар Реневич Депардьё (Zserar Renevics Gyepargyjo).